文： 文思敏、陆彦君
来源：第一财经YiMagazine（ID：CBNweekly2008）
2023年，以辉瑞为代表的新冠概念产品和公司逐渐从人们的视线里淡出，诺和诺德的股价则因其减肥及糖尿病药物产品司美格鲁肽的大卖而一飞冲天，甚至带动了一场为期数月的减肥药物行情。1月31日，诺和诺德发布2023年年报，交出了司美格鲁肽产品的成绩单。
年报显示，诺和诺德在2023年的总销售额达2322.21亿丹麦克朗，同比增长36%，而其营业利润为1025.74亿丹麦克朗，同比增长44%。这样的业绩增长显然要归功于司美格鲁肽。司美格鲁肽三款产品Ozempic、Rybelsus以及Wegovy在这一年的总销售额达1458.11亿丹麦克朗，占据营收的六成。
也正是在年报发布的几天前，司美格鲁肽的口服剂型Rybelsus在中国获批上市，是国内首款上市的口服GLP-1药物。再加上正在全球范围内推进的其他适应症临床试验，这些迹象均表明，GLP-1的热度还未过去。
在2023年11月出版的《第一财经》杂志上，我们曾报道过GLP-1产品在医药市场的火热以及产品之间的竞争，以下为去年的报道实录：
回顾2023年，但如果将辉瑞和诺和诺德这两家药企自年初以来的股价折线图放在一起看，结果会让很多人意外——全球医药市场竟然如此快速地上演了一场“王权更迭”。2022年此时，辉瑞的新冠特效药Paxlovid还是被市场黄牛炒至天价的救命药；2023年，伴随全球新冠死亡病例数下降的趋势，Paxlovid的热度也迅速降温。特斯拉创始人马斯克2022年10月在社交媒体上宣布成功减重18斤，他提及除了节食自己还服用了减肥药物Wegovy——这正是诺和诺德2021年在美国获批上市的一款针对减重适应症的司美格鲁肽（Semaglutide）注射针剂。从2022年的Paxlovid到2023年的Ozempic，讲的都是“特效药”的故事。临床数据显示Wegovy可以帮助人们减重达15%。在马斯克和好莱坞明星的带动下，2023年这款药首先是在美国供不应求——5月，诺和诺德首席财务官Karsten Munk Knudsen在分析师会上提及，美国医生每周开出超过10万张Wegovy处方；第二季度，美国市场每周新增的患者处方已超过3万张。说回国内市场的情况，2023年6月Wegovy刚刚递交上市申请，但诺和诺德另外一款活性成分同为司美格鲁肽的注射药物Ozempic已于2021年4月在国内上市，只不过这款药物获批的适应症是2型糖尿病。在2022年冬天马斯克一语捧红Wegovy的前后，“注射司美格鲁肽可以减肥”这件事在国内的医生、护士以及医药人的小圈子里已经流传了一段时间。司美格鲁肽Ozempic长得像一支天蓝色的马克笔，转动刻度选择好剂量，用细小的针头对准腹部做皮下注射——这是胰岛素类药物最常见的用药方式，使用者可以自行操作。就这样，每周注射一次司美格鲁肽，一个月后就可以“躺瘦”——在小红书上，许多求美的女孩都是这样相信的。诺和诺德2023年8月发布的财报显示，2023年上半年，Ozempic这款药物在中国市场实现收入达到22.13亿丹麦克朗（约合3.3亿美元），同比增长154%。仅这一款药的营收就占到该公司在华业务总营收的近1/4。目前，在京东、阿里巴巴等互联网购药平台上能很容易地找到一批售卖司美格鲁肽Ozempic处方药的药店和“已售2万+”“评价1万+”这样的热销数据。外界很难厘清从这种医院以外渠道买药的消费者中间，究竟有多大比例是确诊的2型糖尿病患者和医学界定的超重病人，但从评论区的留言看，体重在健康范围里但急于“躺瘦”的年轻人显然不在少数。一份2019年的研究数据表明，全球总人口的1/3被归类为超重或肥胖。同时不可否认，“肥胖”既存在一套明确的医学标准，也不可避免地存在个人的主观标准。安全有效的减重药物所面对的，仍是一个“巨大且未被满足需求”的市场。2023年7月，仁会生物的贝那鲁肽成为国内首款获批减重适应症的原创新药。一位该公司的内部人士告诉《第一财经》YiMagazine，2022年资本市场对这类药物的关注度还没那么热，但2023年明显感觉投资人增多，“自2023年9月以来，几乎每周都要接待几拨投资人”。很多投资人都提及自己用过诺和诺德的产品，因此希望在国内公司中寻找同类标的。2023年10月中旬，诺和诺德第三次上调全年业绩指引，税前利润（EBIT）增长较年初预测数值已经翻倍。受此消息影响，在美股上市的诺和诺德股价一度创下历史新高，年内涨幅已超过50%。这家丹麦企业的最新公司市值达到4600亿美元，超越全球最大奢侈品集团LVMH成为欧洲市值最高的企业。诺和诺德的股价进取表现，也带动中国A股的一批医药公司收获了利好，诸多减肥药概念股在10月出现了涨停。“（外界感觉）好像突然一下子它就热起来了，但这个行业的发展其实从来都不是一蹴而就的。”用鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司董事长兼CEO景书谦的话来说，司美格鲁肽2023年收获的成功，背后经历了很长一段“滚动式、渐进式、不断寻求差异化的创新过程”，是一步一步往前推动才走到了今天。2010年，景书谦回国创立了鸿运华宁，此前他在研发生物创新药的安进公司（Amgen）工作了15年，从事新药研发。在创业立项之初，景书谦就有一个判断：GLP-1类型的创新药在糖尿病治疗药物领域里的权重会逐渐增加。“当时我们的看法就是未来在糖尿病治疗领域一定是GLP-1这类药的天下。”景书谦说道。什么是GLP-1简单来说，它是一种肠促胰素，属于激素类药物，可增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖和减轻体重的作用。2023年10月初宣布结果的2023年诺贝尔生理学或医学奖虽然最终颁给了研究信使核糖核酸（mRNA）的两位科学家，但GLP-1类药物在降糖减重领域一路以来的科研突破也是热门的候选对象。自1985年天然的GLP-1被发现后，GLP-1类合成类药物经历了从短效到长效且不断减小给药副作用的漫长演化历程，针对的适应症也从最初的2型糖尿病不断向减重、心血管疾病等领域扩充。诺和诺德公司的司美格鲁肽在全球部分市场国家已获批上市的药品矩阵中，除了上述已提及的针对2型糖尿病的Ozempic和针对减重适应症的Wegovy（这两种产品同为司美格鲁肽注射针剂产品，区别在于剂量不同，适应症不同），还包括另一款口服降糖药产品Rybelsus——2022年5月也已向中国国家药监局递交上市申请。根据诺和诺德2023年上半年财报，这3款司美格鲁肽药物2023年上半年的销售额达到907.25亿丹麦克朗（约合129.73亿美元），半年即超过2022年全年的水平。中国市场目前已经有8款GLP-1类药物获批上市。诺和诺德在其2023年的半年报中透露，截至2023年5月，Ozempic在中国GLP-1降糖药市场拥有高达71%的市场份额。中国临床试验注册中心的数据显示，国内目前还有46个GLP-1类创新药物正处于临床试验阶段。司美格鲁肽让医药人重新考量“肥胖”作为疾病的含义，推动已经在从事GLP-1类药物的创新药研发者以及其背后的投资人为所看到的需求蓝海而兴奋不已。国内的一些内分泌医学会议的专场甚至会专门开辟“减重”的分论坛。一款药物想要实现最大化的商业价值，要同时满足三个条件——患者愿意用，医生愿意开，以及医保愿意支付。一位医药行业人士向《第一财经》YiMagazine透露，诺和诺德对药品流通的管理很严格，通常是按照两票制——药品首先是“开票”给像国药这样的商业配送公司，再由国药配送给医院，只有少部分药品配送给指定的药店。基于严格的管理，每一支药品从厂商到终端的发货都有管理，需要按照诺和诺德的要求发货。景书谦则分析指出，针对减重适应病的GLP-1药物短期内被纳入医保的可能性不大。“因为进入医保肯定都是对健康危害特别明显的疾病，比如糖尿病，症状会快速显现的。但肥胖，除了体型不好看、体感不舒服以外，表面看并没有特别显著的疾病危害。”他说。目前，医院开出一盒司美格鲁肽的自费价格是小笔（1.5ml/支）478元，大笔（3ml/支）814元。淘宝以及京东的线上药店商家的价格大多会上浮100至200元不等。在“小红书”搜索药品名能找到很多药物使用体验的分享、科普、使用记录以及黄牛渠道的踪迹。而分享笔记的除了素人，还有减重方向或是医美面向的医生。伴随着密集的新闻，司美格鲁肽在社交媒体上的声量在近几个月不断放大。胡云琪在小红书上分享过自己的用药经历。那条笔记让她收获了上千条评论。胡云琪是因为体检查出血糖异常、BMI大于40，在医院被诊断出2型糖尿病后由医生开的药。在开药前，医生对她的甲状腺功能、肾脏功能等情况均做了评估。但一些在小红书平台给她发送私信寻求用药指导的女孩提到自己的体重其实是在标准体重内的，买药的目标仅仅是“想瘦到100斤以下”。年轻的、有医美需求的女性确实也是2023年尝试使用司美格鲁肽的群体中“行动”最快、消费欲望更强的那一批。“我们对减肥市场的理解是，我们认为肥胖是一个疾病，它与两百多种疾病相关，但并不是从美容的角度来开发药物，而是从人类健康的角度来谈需要治疗。”在质肽生物董事长张旭家看来，司美格鲁肽“理想的商业逻辑”应该是这样——它是一种处方药，由于糖尿病或肥胖症患者通常伴有高血脂、脂肪肝或心血管等疾病，而司美格鲁肽在治疗糖尿病和肥胖症的同时，对治疗这些并发症也会有所助益，在这种情况下，人们就会有意愿关注到司美格鲁肽这款药品。因此需要在医生的指导下使用。“有些人可能不需要用药，他所获的收益可能还不足以抵消药物带来的风险。”张旭家说到。一位不愿具名的医生对《第一财经》YiMagazine指出，司美格鲁肽没有固定的代谢器官，所以跟许多需要肝脏肾脏代谢排泄的药物不会冲突，也就避免了联用带来的相互作用和不良反应。不过也有负面消息传来，2023年7月冰岛报告了3例患者用药后出现自杀或自残的倾向，诺和诺德在一份回应声明中表示，迄今为止，其自身的安全监测并未发现患者的自残倾向与药物之间存在“因果关系”。“全球使过用GLP-1的人，或者仅仅算用过司美格鲁肽的人，规模也超过几千万、上亿人了。”一位正在从事GLP-1相关领域药物研发的科学家向《第一财经》杂志表示，以参与临床试验和药品上市后的使用者作为样本池，上述事件从出现概率上也不应该被判定为服用司美格鲁肽这类GLP-1药物后普遍存在的副作用。1991年，以John Eng和Jean-Pierre Raufman为代表的科学家从吉拉毒蜥的毒液中提取了一种多肽物质，与人体天然的GLP-1有很高的同源性，且在血液中能维持超过两个小时。这给GLP-1类药物的研发带来了革命性的突破口。直到14年后，John Eng开发出了用于治疗糖尿病的人工合成类药物——艾塞那肽，成为全球第一个GLP-1降糖药物。但艾塞那肽的“半衰期”（编注：指血液中的药物浓度下降一半所需的时间）依然不够长，需要一天注射两次且疗效欠佳，所以显然难以获得市场。同期，诺和诺德公司启动了GLP-1药物的临床试验，先是做出了利拉鲁肽，后来又创造了司美格鲁肽，这两款药物的迭代目标都是不断延长GLP-1分子半衰期：利拉鲁肽达到每日给药一次，司美格鲁肽继续进化，将半衰期延长至一周。2012年的一篇论文提及，一项由268名参与者完成的为期两年的试验中，持续每日应用利拉鲁肽2.4/3.0 mg满两年的患者体重减轻了7.8公斤，比上一代减重适应症药物奥利司他多了3公斤，但是有很大的不良反应——48%的受试者出现恶心，13%的受试者出现呕吐。而后来者司美格鲁肽在很大程度上降低了这类的副作用，这才令它从依从性（病人遵医嘱服药的顺从性）的角度，成为现阶段最成熟可靠的一款GLP-1降糖减重药物。司美格鲁肽作为一款原研药，在中国的专利保护期是到2026年。诺和诺德正面临来自本土药企的积极追赶。2023年，国内药企对于司美格鲁肽仿制药的研发也在加速，年内已有9家药企的司美格鲁肽药物临床试验注册申请获受理。华东医药用于减重适应症的利拉鲁肽注射液2023年7月在国内获批上市，其GLP-1司美格鲁肽注射液3期临床则在2023年9月完成首例患者的入组及给药。制药公司们正在将目光从单靶点转向双靶点以及多靶点，以寻求更好的疗效。从减重来说，礼来公司的GIP和GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽，是一种双靶点药物，这款药物有望在2023年年底或2024年年初上市销售。根据2023年10月的3期临床试验数据，在用药72周后，受试者平均体重减轻了18.4%。另一款礼来的三重激动剂已经完成2期临床（为期48周，每周一次治疗），根据其2023年8月发布的数据，受试者体重减轻程度高达24.2%。“在大约七八年前，针对GLP-1，药企在推广的过程中更着重于讲的是GLP-1药物拥有一个好靶点，而近几年药企之间更加注意区隔，强调各自产品的特色以及临床证据的积累。”仁会生物总经理左亚军说到。诺和诺德当下努力的方向，是尽可能快速拓宽司美格鲁肽的适应症范围。根据ClinicalTrials的数据，目前正在进行的司美格鲁肽临床试验有210项，它们都是围绕司美格鲁肽这一分子来挖掘其还能拓展的适应症潜力。除了心血管疾病，它还能适应非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默症、慢性肾病等适应症，也有研究在不断发现司美格鲁肽在其他疾病上的应用，比如癌症、帕金森病等。GLP-1药物的另一个革新突破口是继续提升它的依从性。从这个角度，首先是可以在“长效化”层面努力，比如质肽生物目前正在开发的超长效GLP-1药物给药时间长达一个月一次。鸿运华宁已进入临床试验阶段GLP-1项目中，也有两款药物的半衰期较长，一个是双周，另一个则长达4周。在创业的早期阶段，鸿运华宁就关注到利拉鲁肽作为同时期一款里程碑式的GLP-1药物，仍具有很强的伴随性毒性（表现为恶心、呕吐症状）。因此，景书谦的团队在立项之初就考虑到，可以从降低这种伴随性毒性的角度来实现长效性的重大突破。司美格鲁肽的减重适应症产品Wegovy对一次注射的剂量设定为2.4ml，背后其实存在着一个平衡点：既能达到一个还不错的减肥效果，同时不良反应也被控制在服用者体感上可接受的范围内。未来，如果这种副作用影响能不断降低，意味着服药耐受性的提高，从而不断修订平衡点，利用一次性服用更大的剂量换取更长的半衰期。另外，药物摄入方式从注射变为口服也能增加依从性。目前，全球只有诺和诺德一家做出了口服剂型。从依从性来讲，注射类制剂不如口服制剂，但以现阶段的技术条件，口服生物制剂进入消化道酶降解的过程，也意味着很低的生物利用度。“口服司美格鲁肽的生物利用度严格来算的话应该不到1%，也就是说99%的药物在消化吸收过程中浪费掉了。”左亚军说，“它需要很大的剂量，对于企业来说，产能和成本可能会成为问题。另外，在同等条件下，疗效也不如注射剂，所以（做口服剂型）还有比较长的一段路要走。”2018年仁会生物的贝那鲁肽正式向国家药监局递交临床研究的申请时，国内还没有针对减重药物的临床治疗指南，仁会生物作为该领域国内第一家做相关创新药大型临床研究的公司，面临的挑战是药物研发从0到1的过程，通过不停跟专家碰撞，终于在操作规程（SOP）等方面形成了一套全新的临床研究的方案。其临床观察的指标，除去减重效果，同时还会观察代谢、血脂血压等身体指标。这个过程其实相当于构建了一套减重类GLP-1创新药的评审规则，包括确立疗效时要达到的明确终点以及对身体其他器官的不良影响，即安全性的考量。仁会生物这款药物在临床试验中的一些原则，被收录于全国首个《体重控制药物临床试验技术指导原则》中。2023年10月12日，拥有GLP-1双靶点管线在研的博瑞医药，董事长袁建栋在投资者电话会上表示，其亲自试药后体重从91公斤下降到了76公斤。但随后该公司便收到了江苏证监局警示函。警示函称关于药效的相关言论具有误导性，违反了《上市公司信息披露管理办法》相关规定。作为一款具备巨大市场潜力的药物，大多数手握在研产品的医药公司肯定更愿意看到GLP-1类药物的市场价值在未来能“细水长流”，但也总免不了出现部分企业因心态过急而造成“过度炒作”的负面影响。这类药物的功能性令它天然地容易滑向医美消费市场，所以该领域内的企业在教育市场的过程中更应该持严谨态度。从服药者的健康安全出发，给予用户更充分的产品背景知识普及，呼吁理性使用减肥药，是这些企业当下应尽快行动起来的一件事。
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